Система искусственного интеллекта помогает исследователям собрать воедино одну из крупнейших молекулярных структур в клетках человека

Когда Пьетро Фонтана присоединился к лаборатории Wu в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице в мае 2019 года, перед ним стояла то, что называют одной из самых сложных гигантских головоломок в мире. Это была задача собрать воедино модель комплекса ядерных пор, одной из крупнейших молекулярных машин в клетках человека.

«С самого начала это было очень сложно», — объясняет он. Комплекс получил название бегемот не зря: он состоит из более чем 30 различных белковых субъединиц, называемых нуклеопоринами, и в общей сложности содержит более 1000 из них, причудливо сплетенных вместе.

Поэтому, когда два года спустя он впервые сел использовать AlphaFold в своей работе – вместе с Александром Тонгом из Калифорнийского университета в Беркли, который был более знаком с системой искусственного интеллекта – он не был уверен, поможет ли это. Но то, что последовало летом 2021 года, стало несколько неожиданным прорывным моментом. AlphaFold предсказал структуры нуклеопоринов, которые ранее не были определены, раскрыв при этом большую часть комплекса ядерных пор. Благодаря ИИ они смогли создать почти полную модель цитоплазматического кольца комплекса.

«Многие компоненты уже были хорошо известны, но с помощью AlphaFold мы также создали те, которые были неизвестны по конструкции», — говорит он. «Я начал понимать, насколько это действительно большой и полезный инструмент для нас. Я думаю, что AlphaFold полностью изменил представление о структурной биологии».

Ученые-молекуляристы, такие как Фонтана, десятилетиями посвятили себя расшифровке комплекса ядерных пор. Это важно, потому что оно является хранителем всего, что входит и выходит из ядра, и считается, что оно содержит ответы на все вопросы. растущее число серьезных заболеваний человекавключая боковой амиотрофический склероз (БАС) и другие нейродегенеративные заболевания.. Знание того, как устроен комплекс, может открыть дверь для других революционных, даже жизненно важных открытий.

Сам по себе комплекс огромных размеров представляет собой достаточно сложную задачу, но его многочисленные разнообразные части создают дополнительную сложность. «Это одна из основных трудностей в достижении решения (достаточно ясного), позволяющего нам интерпретировать последовательность и структуру комплекса», — говорит Хао Ву, главный исследователь лаборатории. Даже имея большой объем данных, ранее команда работала только со структурными изображениями среднего разрешения.

Недостающие кусочки головоломки также затормозили прогресс. «Без полного набора трудно сказать, как подойдет лобзик», — говорит Ву. «Чтобы выяснить, как различные субъединицы белка собираются вместе, вам действительно нужна некоторая помощь в изучении их индивидуальных структур», — объясняет Ву.

Именно здесь AlphaFold изменил правила игры для лаборатории Ву, в которую также входили Ин Донг и Сюн Пи. Запустив его на белках, обнаруженных в яйцах африканской шпорцевой лягушки (Xenopus laevis), используемых в качестве модельной системы, команде удалось нанести на карту все различные структуры субъединиц, которые до этого были неизвестны. «Когда мы начали попытки, мы не знали, будут ли предсказания хорошо соответствовать карте», — вспоминает Ву. «Но вот что произошло. Это было весьма примечательно».

Конечно, наука – это совместная работа. Когда дело доходит до решения такой сложной загадки, как комплекс ядерных пор, это не просто командная работа, а кульминация усердия и упорства. многих команд по всему миру. По другую сторону Атлантики ученые из Института биофизики Макса Планка (MPIBP) и Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Германии использовали AlphaFold в сочетании с криоэлектронной томографией для моделирования человеческого NPC. То, чего они достигли на данный момент, — это новая модель в два раза полнее старого. Теперь, когда мы охватываем две трети NPC, огромная часть загадки решена, и сделан большой шаг к пониманию того, как он контролирует то, что входит и выходит из ядра клетки.

Еще есть путь – осталась последняя треть. И хотя AlphaFold облегчит решение оставшейся головоломки, ученые также осознают ее ограничения. По словам Ву, система искусственного интеллекта хорошо сработала в случае с комплексом ядерных пор, поскольку его субъединицы содержат повторяющиеся спиральные структуры, которые, как правило, легче предсказать. Но для других белков все может быть не так просто.

Важно не относиться к AlphaFold – как и к любому другому инструменту искусственного интеллекта – как к главному и конечному результату. Тонг. «На самом деле AlphaFold может дать очень странные результаты», — говорит Ву. «Но если вы понимаете, как он предсказывает, вы можете принять это во внимание (в анализе)».

Тем не менее, очевидно, что AlphaFold не только расширила границы науки, но и сделала это в сроки, которые раньше считались невозможными. «Я рад, что AlphaFold появился в нужный момент, потому что он значительно ускорил все», — говорит Фонтана.

Фонтана П., Донг Й., Пи Х., Тонг А.Б., Хексель К.В., Ван Л., Фу Т.М., Бустаманте К., Ву Х. Структура цитоплазматического кольца комплекса ядерных пор с помощью интегративной крио-ЭМ и AlphaFold. Наука 376, 6598, (2022). DOI: 10.1126/science.abm9326.