AlphaFold помогает исследователям раскрыть, как мутации белка вызывают болезни и как их предотвратить

Луиджи Витальяно — директор по исследованиям Института биоструктур и биовизуализации в Неаполе, Италия. Он делится своей историей AlphaFold.

Быть структурным биологом в эпоху AlphaFold — это как первые дни добычи золота. До появления этой технологии каждый выполнял кропотливую работу по поиску отдельных золотых самородков, чистил их и рассматривал один за другим. Затем внезапно появился золотой рудник. Мы не могли поверить в свою удачу.

Уже 30 лет я изучаю белки, закодированные в нашей ДНК. В большинстве клеток человека содержится от 20 000 до 100 000 различных белков. В некоторых случаях способ, которым цепочка аминокислот в белке принимает свою форму, также известный как «складывание белка», может быть полон нарушений, и это связано со многими заболеваниями.

Недавно я изучал семейство человеческих белков, известных как белки домена тетрамеризации калиевых каналов (KCTD), которые особенно плохо изучены. Что особенно интересно в мутациях этих белков, вызванных генетическими мутациями, так это целый ряд заболеваний, с которыми они связаны: от шизофрении до аутизма, от лейкемии до колоректального рака, а также расстройств головного мозга и двигательных расстройств.

Поскольку внутри клеток постоянно производятся новые белки, старые или дефектные необходимо удалять. У человека существует 25 видов белков KCTD, и четыре пятых из них ищут другие белки и помечают их для деградации и разрушения. Этот процесс называется убиквитинированием, и он необходим для поддержания здоровья клеток и предотвращения заболеваний.

Когда белки KCTD не работают должным образом, последствия могут быть разрушительными для нашего здоровья. Однако мы многого в них не понимаем. Около одной пятой белков KCTD внутри клеток были загадкой для таких ученых, как я: мы понятия не имели, что они делают и, следовательно, как предотвратить их мутацию и возникновение заболеваний. До сих пор у нас было очень мало структурной информации о них, что было основным препятствием для исследований KCTD.

Структуры, предсказанные AlphaFold, показали, что в ходе эволюции их структуры оставались очень похожими, несмотря на очень разные генетические коды. Это был значительный прорыв. Раньше мы полагались на генетику, чтобы оценить сходства или различия между белками. Основываясь только на генах, мы думали, что эти белки будут сильно отличаться.

Используя AlphaFold, мы смогли построить новое эволюционное генеалогическое древо, основанное на форме этих белков, а не на их генетической последовательности. Эволюционные деревья обычно строятся с использованием генетической информации, но они не учитывают структурное сходство. Структура связана с функцией, поэтому использование этого подхода является захватывающим — он может раскрыть всевозможные загадки о том, какие белки KCTD имеют схожие функции и как эти функции развивались с течением времени.

Я использовал AlphaFold, чтобы изучить и сравнить структуру всех 25 белков KCTD на предмет сходств и различий, чтобы определить, какие части этих белков важны. К нашей радости, предсказанные AlphaFold структуры оказались очень точными.

Например, мы уже знали, что одна часть белков KCTD — домен BTB — была одинаковой у всех членов семьи, и поэтому мы предполагали, что это самая важная часть. AlphaFold выявил еще много дополнительных структурных сходств между этими белками и открыл совершенно новую область исследований.

На протяжении 60 лет – включая 30 лет, что я работаю в этой области – мы безуспешно пытались найти связь между последовательностями и структурами. Целые поколения выдающихся учёных не смогли решить эту проблему. Затем почти чудесным образом появилось это решение. Все наши данные, структурная информация для всех членов семейства KCTD, получены из AlphaFold. Без этого данное исследование вообще не было бы возможным.

У меня было ощущение, что AlphaFold — это мечта. Если бы кто-нибудь сказал мне, что через два года у нас будет более 200 миллионов белковых структур, я бы им не поверил. Теперь в ближайшие десятилетия предстоит выяснить, что именно делают эти белки. Впереди еще много волнений и открытий.